外科手术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗方法，因为它提供了最好的治愈机会。然而，I期疾病患者的5年总生存率（OS）范围为73%至90%，而局部区域疾病患者的死亡率则小于50%。治疗性切除术后长期生存率较差的一个重要驱动因素是疾病的复发。大多数复发发生在胸外部位，因此，转移占癌症相关死亡的90%。 NSCLC的复发，特别是肺腺癌（LUAD），被认为是一种早期现象；先前的研究报道，高达80%的复发发生在切除后2年内。因此，与复发相关的危险因素在很大程度上是由这些早期复发驱动的，而对术后2年以上复发的了解相对较少，因为长期随访往往有限。对延迟复发的危险因素的研究可能对治疗和随访建议有重要意义。因此，本研究的目的是调查患者晚期复发的发生率。并确定与晚期复发相关的临床病理和基因组危险因素（术后2年的复发为晚期复发）。此外，我们的目的是比较与晚期复发相关的特征和与早期复发（小于2年）相关的特征。
结果
共纳入2349例患者，中位随访时间为71个月（四分位数范围，48-103个月）。大多数患者为女性（64% [1497/2349]）；75%（1766/ 2349）有吸烟史（表1）。最常见的手术是进行肺叶切除术（63% [1477/2349]）；35%的患者（838/2349）接受了肺叶下切除术。大部分患者为I期疾病（80% [1868/2349]）。16%的患者（383/2345）接受了辅助治疗；最常见的治疗方案是仅进行化疗（表E1)。在整个队列中，有537例患者在随访期间出现了复发（表2）。87%的患者（469/537）经病理证实为复发。大多数复发（55%）发生在早期（小于2年）；45%（240/537）发生在晚期。此外，25%的晚期复发（59/240）发生在术后5年以上。复发率在第2年达到高峰，但复发的风险在第3年仍然很高，之后逐渐下降（图1）。II期和IIIA期LUAD的复发率在早期达到峰值，而I期疾病的复发率在整个研究期间一直保持在相对一致的水平（图2）。晚期复发的比例大于局部复发或局部复发+远处复发(60% [144/240] vs 49% [147/ 297]；P¼.047）（表2）。在晚期复发队列中，10%的复发（23/240）发生在胸膜或对侧肺。在13%的晚期复发患者中，孤立性脑转移是复发的第一个部位（31/240）。
与未复发的患者相比，晚期复发的患者更有可能具有侵袭性的病理特征，包括IASLC 2级和3级（vs1级）、淋巴血管侵犯（LVI）和内脏胸膜侵犯（VPI）（表3）。此外，较高的分期与晚期复发相关（II期：风险比[HR]，1.99 [95% CI，1.40-2.83]；P < .001；IIIA期：HR，2.81 [95% CI，1.84-4.29])。在分析中调整分期后，接受辅助治疗与晚期复发无关（HR，1.12 [95% CI，0.72- 1.76]；P¼.6）。晚期和早期复发组的病理特征相似（表E2）。然而，有吸烟史、正电子发射断层扫描中原发肿瘤的最大标准化摄取值较高，以及IIIA期疾病与早期复发相关。在晚期复发队列中，大约一半的I期复发（72/153）仅局部，而大多数IIIA期复发在仅局部+远处或远处（87%[28/32]）（表E3)。局部治疗（手术或放疗）是晚期直肠癌最常见的治疗方式。
33%的患者（780/2349）可获得基因组信息。图E2显示了至少5%的晚期复发患者中出现的突变。在晚期复发队列中，最常见的突变是TP53、EGFR和KRAS。总的来说，没有基因组突变与晚期复发显著相关。诊断为晚期复发后的中位OS为40个月(95% CI，34-55）（图3，A），5年OS为38%（95% CI，30-48）。5年的OS因复发位置而不同（图3，B）：晚期局部复发的患者5年复发后OS为55%（95% CI，42-73），而任何远处复发的患者5年复发后OS为31%（95% CI，22-43）（P¼.033）。

讨论
尽管治疗进展，肺癌完全切除后复发仍然是一个负担。许多研究已经调查了与无复发生存期（RFS）和OS相关的临床和病理特征；然而，往往缺乏长期的随访，导致早期复发的过度表现。在对接受完全切除的I-IIIA期LUAD患者的分析中，术后2年以上的复发（晚期复发）比以前报道的更常见。虽然先前的研究估计80%的复发发生在手术后2年内，4,6我们发现只有55%的复发发生在这段时间内（图4）。侵袭性的病理特征，如IASLC分级较差、LVI和VPI，以及较高的病理分期，与晚期复发相关。有趣的是，特定的基因组突变与晚期复发无关。
肺癌手术切除后6个月，持续2-3年，随后每年进行低剂量胸部CT检查。这一计划的基本原理是，大多数复发发生在手术切除后的2年内。在最近一项来自国家肺筛查试验的数据分析中，复发率最高的是术后第一年。然而，在这个I期和II期NSCLC（AJCC第八期）、中位随访4年的患者队列中，65%的复发发生在术后1-4年。在一项类似的早期肺癌分析中，复发的风险在切除后的前2年最高，但持续了4年仍保持升高。我们的结果符合这些发现，因为我们的大多数患者（55%）在切除后2年内复发。我们的中位随访时间约为6年，使我们能够捕获晚期复发的患者，这些患者先前通过更有限的随访被归类为无复发。因此，虽然在我们的研究中，晚期复发患者的患者比例高于以往的研究，但这可能是一个更准确的代表

NSCLC患者的复发是一个特别的挑战，因为大多数复发发生在胸外部位。在一项研究NSCLC切除后复发动态的研究中，I-IIIA期疾病（AJCC第7版）患者中74%的复发是远处的，在术后9个月达到高峰。在我们的队列中，早期复发发生在局部区域加上远处或遥远的地点，频率相似（71%）。最近另一项关于部位特异性复发的研究发现，远处的复发在早期达到高峰，而胸内复发随着时间的推移而增加。在我们的研究中，晚期复发队列的局部复发比例更大（37% vs 29%；P¼.047）。这一发现对监测和治疗具有重要意义。首先，这些晚期复发中的很大一部分可以在症状出现之前通过监测来确定，与改善的结果相关。
其次，这些局部复发可接受局部治疗——手术或放疗，这与延长生存期有关。20,21在我们的队列中也发现了先前与晚期复发相关的病理特征。Maeda和同事发现，血管侵犯是完全切除后晚期复发的一个重要预测因子（HR，2.74；P¼.038），这在我们的结果中得到了证实。我们还确定了VPI是我们的人群中晚期复发的一个重要预测因子。Neri和他的同事也报告了类似的发现，他们认为VPI是5年RFS恶化的独立预测因子。
病理TNM分期是NSCLC预后的支柱，较高的分期与晚期复发相关。Mizuno和同事发现，淋巴结阳性与术后5年以上较差的RFS相关。同样，Maeda和同事发现，晚期复发（vs无复发）在III期NSCLC患者（20%）中比在I期疾病患者（9%）中更常见。我们的结果证实了这些发现，因为在我们的队列中，II期和IIIA期疾病（vsI期）都与晚期复发相关。很少有研究试图比较肺癌的早期和晚期复发。在最近的一项研究中，比较了完全切除的I-III期LUAD患者的早期复发（术后小于2年）和晚期复发（术后2年>），较高的pT和pN分期是早期复发的独立预测因素。在我们队列中的IIIA期疾病患者中，早期复发比晚期复发更常见。有趣的是，在我们的队列中，其他预测晚期复发（vs无复发）的病理特征在早期和晚期复发患者之间没有显著差异。
在我们的队列中，基因组突变的频率与之前的综合基因组分析中的观察结果相似。在我们的队列中，术后2年以上复发的肿瘤与未复发的肿瘤之间的基因组改变没有统计学上的显著差异。这一发现得到了Deng和同事的结果的支持，他们使用9个基因面板检查了基因组改变及其与复发时间的关联，发现没有一个基因组突变与晚期复发相关。因此，特定的基因组突变似乎不是晚期复发的可靠生物标志物。
我们的发现的主要含义之一是，有一个长期幸存者亚群需要更积极的监测。在我们的队列中，大多数晚期复发的事实进一步支持了这一点，可通过胸部CT常规监测发现。医生管理完全切除NSCLC患者，应考虑获得每6个月随访，对5年患者晚期复发存在风险因素的患者更是如此（不良IASLC等级，存在LVI或VPI，更高的病理阶段），因为这些患者继续复发的风险升高甚至术后多年。
结论
病理I-IIIA期疾病完全切除后LUAD的晚期复发比以前报道的更常见。虽然大多数复发发生在手术后2年内，但45%的复发发生在这一点以上。侵袭性的病理特征，如IASLC分级较差、LVI、VPI和较高的分期，继续使长期幸存者面临复发的风险。因此，有特定病理特征的患者可能需要更勤奋的长期随访。

2024年在磨玻璃的预后领域没有什么新发现，但是美国的纪念凯瑟琳斯隆医院、麻省总医院等著名医学机构，都是提升过去五年不复发等于终身不复发的理念是过时的、不准确的，针对脉管癌栓、胸膜侵犯、低分化、TP53突变等高危因素的患者，五年之后依然要长期随访，5-10年的风险并不是很低，比如此论文的近2000个患者，存在复发现象的人群中，五年后复发比例竟然高达25%，严重挑战传统观念。

哥，您好像看错了，5年后复发比例高达25%是240人中的25%，而不是2000人的25%。实际上5年后复发的人一共是59人，用59/2349是2.5%左右。

十年后的复发有没有？

顶

5年以后依然有风险，不知道多少年以后算安全