《水浒传》主要描写的是北宋末年，天罡地煞降生人间，被逼上梁山，大聚义替天行道，后受招安报效国家的故事。
宋仁宗时期，由于宋朝境内瘟疫横行，皇帝遣太尉洪信与龙虎山张天师同去祈穰。在龙虎山，洪太尉命人开掘伏魔殿中的地穴，误放一百零八个魔星，下凡化身为一百零八条好汉。
书中的第一条好汉是"九纹龙"史进，在一日习武时巧遇被高俅陷害的前禁军教头王进，史进与其比武，被击败，遂拜为师。之后，史进因一次冲突，结识了少华山匪首"神机军师"朱武等三人，却遭人告发，官兵将史家庄围困，史进与三名匪首共同突围，而后决定去延安府投奔王进，却意外行至渭州城。史进在城中结识了经略相公帐下的提辖官鲁达，并重会先师"打虎将"李忠。三人共饮时得知歌女金翠莲遭到当地恶霸"镇关西"郑屠讹诈欺压一事。鲁达翌日当街打死郑屠，随后弃职逃至代州，经金氏父女及当地赵员外介绍，前往五台山出家为僧，寺中智真长老赐其法名"智深"。
在寺中，鲁智深两次破戒饮酒、大闹山门，长老只得将其荐往东京大相国寺。途中，鲁智深在桃花山刘家庄打伤了试图强娶民女的"小霸王"周通，随后又在瓦罐寺与路过的史进共同击杀恶霸崔道成及丘小乙，火烧了破败的瓦罐寺。
到达东京后，鲁智深结识了禁军教头"豹子头"林冲。林冲的妻子当天遭高俅义子调戏，被林冲喝止。此后，高衙内觊觎林妻美貌，联结高俅、陆谦设计陷害林冲于白虎节堂，将其发配沧州，欲命从人在途中将其谋害，被鲁智深跟踪搭救。随后，林冲又在沧州偶遇富豪"小旋风"柴进。柴进赠其钱财以贿赂沧州管营、差拨等人，但因高俅施压，管营将林冲派遣至草料场任职，欲与陆谦等放火谋杀林冲。林冲杀死三人，逃至柴进庄上，后经柴进与梁山泊头领"旱地忽律"朱贵举荐，至梁山泊王伦处入伙。王伦让林冲杀个人作“投名状”，林冲却遇上了杨家将后人"青面兽"杨志。
王伦阻止二人争斗，欲留杨志入伙，被拒，任杨志返回东京。杨志因丢失花石纲被削去职位，因经济拮据，被迫拿出家传宝刀游街售卖，却遭遇市井泼皮牛二强夺宝刀，杨志一怒之下拔刀将其杀死，因此获罪，被发往大名府充军。中书梁世杰看中杨志，留下听用。杨志在校场比武时击败周谨，又与留守司正牌"急先锋"索超战平，遂得受用。
此后正逢太师蔡京生辰，梁中书命杨志押送祝寿礼物（即"生辰纲"）前往东京。此事被游走江湖的"赤发鬼"刘唐得知，意图联合郓城县东溪村保正晁盖共同劫取。
“智多星”吴用得知后联合石碣村阮氏三雄共商计谋，期间又得云游道士"入云龙"公孙胜与市井闲汉"白日鼠"白胜加入。在大队路过黄泥岗时，被晁盖八人用计蒙翻，劫走了生辰纲。杨志醒后，走投无路，逃至二龙山山脚，因冲突而结识林冲之徒"操刀鬼"曹正与"花和尚"鲁智深。三人用计杀死二龙山匪首邓龙，占二龙山宝珠寺落草。
生辰纲失陷一事传至东京，朝廷派遣的缉捕使何涛调查至郓城县，当地押司"及时雨"宋公明得知后，迅速报知晁盖。最终，晁盖等人在石碣村击败何涛部领的追兵，落草梁山泊。梁山泊匪首王伦担心晁盖对己产生威胁，不肯久留。吴用设计拉拢被王伦排挤的林冲，翌日火并杀死王伦，占山为王。
之后，梁山泊在晁盖等人的领导下逐渐兴旺，晁盖派刘唐携带真金与书信前去郓城感谢宋江私放之恩，但在几日后，信件与金子被宋江小妾阎婆惜发现，以此要挟宋江，宋江被迫怒杀阎婆惜，与胞弟"铁扇子"宋清一同逃往沧州柴进庄处。
宋江在柴庄结识了在归乡途中因患病而停驻在此的武松。武松与宋江、柴进分别，路经景阳冈时遭遇猛虎袭击。武松徒手杀虎，因此被委任阳谷县都头，遇见迁居阳谷的胞兄武大郎一家，其妻潘金莲欲勾引武松，致其被迫迁居县衙。而后，武松因公出差，潘金莲遂与当地富户西门庆通奸，合谋毒杀武大。武松返乡后杀死二人，被发配孟州，在途中结识了杀人卖肉的"菜园子"张青与"母夜叉"孙二娘夫妇，又在牢城营结识管营之子"金眼彪"施恩，助其夺回被"蒋门神"蒋忠霸占的快活林，却又被当地兵马都监张蒙方设计陷害。武松在飞云浦杀死刺客后，回到张都监府上将其灭门，转投二龙山去，在途中斗杀道人"飞天蜈蚣"，又因在孔家庄酒店殴打"独火星"孔亮，醉酒后被其兄"毛头星"孔明引人生擒，却因此与在庄上教授武艺的宋江重逢。