电影开始承接《雷神3》，MCU铺垫了10年的超级反派“灭霸”，终于开始明抢六颗“无限宝石”了。
灭霸来到阿斯加德的飞船上，轻松打败绿巨人，哈姆达尔在危难之际用彩虹桥把绿巨人送到地球，洛基向灭霸献上空间宝石之后意图偷袭，很荣幸的成为第一个领便当的角色，整个飞船被能量宝石毁灭。
奇异博士找到钢铁侠寻求帮助，黑耀四将之一乌木喉赶到抓走博士，在博士的长脸上玩起了针灸，蜘蛛侠赶去救博士，战斗之中彼得帕克落了下风，托尼斯塔克让反浩克装备送来了钢铁蜘蛛战衣，蜘蛛侠因此得救。
银护发现阿斯加德飞船的摧毁信号，意外救了雷神，双方交流之后卡莫拉意识到事态严重，并嘱咐星爵关键时候你要在灭霸知道我的秘密前杀了我。浣熊火箭和树人去帮雷神造武器，其他人赶到虚无知地星球寻找宝石。
困住的博士知道乌木喉有一个弱点：之前被咒语灼伤过，继《内战》里用星战绝招打败蚁人奥特曼之后蜘蛛侠再次从电影里偷师，这次他在飞船上打了一个大洞，就这样乌木喉被吸出了飞船，眼看博士也要被吸出去之前，小蜘蛛背上伸出四条腿及时救了博士。
女巫和幻视在你侬我侬之时，在电视上发现外星人来袭，这时候亡刃将军和暗夜比邻星这对坏蛋夫妻杀到，两对情侣一场大乱斗之后幻视受伤，最后美队及时赶到，坏蛋夫妻受伤后被迫撤退。众人来到纽约的妇联基地和战争机器，班纳博士会合，最后大家决定前往瓦坎达。
星爵带领众人来到虚无知地星球，发现灭霸先一步到了，正在拷问收藏者，卡莫拉上前与灭霸单挑，在握有三颗宝石的灭霸面前，任何人都是渣。众人前后三次中了灭霸用现实宝石下的圈套，最后卡莫拉要求星爵杀死她，不料还是被现实宝石摆了一道，卡莫拉无奈被爸爸带走。
灭霸要牺牲一个他爱的人的灵魂才能拿到灵魂宝石，大家觉得这是不可能发生的，因为灭霸没有自己爱的人，谁料最后灭霸杀死卡莫拉之后拿到了灵魂宝石，大反派留下了伤心的泪珠。
银护另外一队带着雷神造新武器 ，他们来到矮人国找到唯一幸存者，矮人族为了保命帮灭霸打造过无限手套，最后灭霸拿到手套之后食言杀光了他全族人，雷神拉开一个闸门，让死星之星打到新武器上，最后成功了，树人的胳膊是新武器的手柄，众人坚信这个武器可以打败灭霸。
瓦坎达这边大战打响，浩克穿上反浩克装备，钢铁侠等人遇上了银护，两派人在达成共识前还打了一架，奇异博士想到打败灭霸的办法：先让螳螂女用催眠大法定住灭霸，然后众人冲上去把灭霸手套抢下来，计划一开始很成功灭霸被控制住了，螳螂女看到灭霸忧伤的内心，并知道卡莫拉已死，星爵瞬间暴走，眼看手套就要被脱下来了，结果被星爵打乱，灭霸恢复正常，复仇者们错失好局。
钢铁侠之后被灭霸打个半死，奇异博士（你不会螺旋丸用什么影分身）用时间宝石换回托尼斯塔克一条命，瓦坎达这边，幻视知道灭霸要来了，让绯红女巫用魔法把自己的宝石取出，之后幻视在宝石取出的过程中死去。灭霸来到瓦坎达，用时间宝石取消了绯红女巫取宝石这个举动。女巫要不是这个版本削得太惨，灭霸也得费一点功夫来处理这个女版尤里。灭霸来阻止的时候女巫还能单手阻止，但是这种技能的最大弊端就是会源源不断的耗蓝。（犹如LOL里的冰鸟R，龙王W，死歌W），始终还是坚持不了多久。美队赶来跟灭霸单挑，惨败，不过没死。
灭霸打败女巫抢走幻世宝石之后，遭到雷神的偷袭，托尔处于优势在于打个措手不及，这个也是打法师最常用最有效的手段，没有之一。偷袭中的偷袭，灭霸躲过第一个偷袭，没有想到还有人在暗处偷袭，这个欠揍的方式本身成功率就很高。如果战局再拖下去，哪怕是满血的托尔也是死路一条。可是灭霸真的是太肉了，雷神用斧头插入了灭霸的心脏，依旧没什么卵用，灭霸紧握手套发功，下一秒……冬兵、黑豹、格鲁特、红女巫、猎鹰、螳螂女、德克斯特、星爵、奇异博士、蜘蛛侠全部消失，瓦坎达沦陷……
托尼斯塔克抱着变成灰烬的小蜘蛛，除了三巨头几乎团灭，全剧终，蚁人和鹰眼还在赶来的路上。
独眼龙局长在变成灰烬之前向一个人求救，惊奇队长的红蓝战衣出现在屏幕上。
灭霸坏吗？不坏……而且言而有信！