系统生物学的主要技术平台为基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学等。基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学分别在DNA、mRNA、蛋白质和代谢产物水平检测和鉴别各种分子并研究其功能。相互作用组学系统研究各种分子间的相互作用，发现和鉴别分子机器、途径和网络，构建类似集成电路的生物学模块，并在研究模块的相互作用基础上绘制生物体的相互作用图谱。表型组学是生物体基因型和表型的桥梁，目前还仅在细胞水平开展表型组学研究。 
 计算生物学可分为知识发现和模拟分析两部分。知识发现也称为数据开采，是从系统生物学各个组学实验平台产生的大量数据和信息中发现隐含在里面的规律并形成假设。模拟分析是用计算机验证所形成的假设，并对体内、外的生物学实验进行预测，最终形成可用于各种生物学研究和预测的虚拟系统。 
 系统生物学研究在破译生命密码和应用方面都取得了较大进展。啤酒酵母是人类基因组计划中的一种模式生物，在其基因组中预测有6243个编码序列，分别用串联亲、标签（TAP）和绿色荧光蛋白标签进行标记进行表达的定量分析和蛋白质定位研究，结果表明有4251个TAP标记的基因在对数生长期表达；并对4156个绿色荧光标证的蛋白进行亚细胞定位研究，分别定位于22个不同的亚细胞区域。用酵母双杂交技术研究了酵母系统2039个蛋白质的相互作用，鉴别了一个由1548个蛋白质参与、包括2358个相互作用的巨型网络和几个较小的网络。另一个模式生物果蝇的蛋白质相互作用草图也已绘制。模式生物的系统生物学研究将推动更复杂系统的研究，加速由生命密码到生命的研究进程。 
 系统生物学使生命科学由描述式的科学转变为定量描述和预测的科学，已在预测医学、预防医学和个性化医学中得到应用，如用代谢组学的生物指纹预测冠心病人的危险程度和肿瘤的诊断和治疗过程的监控；用基因多态性图谱预测病人对药物的应答，包括毒副作用和疗效。表型组学的细胞芯片和代谢组学的生物指纹将广泛用于新药的发现和开发，使新药的发现过程由高通量逐步发展为高内涵（Highcontent），以降低居高不下的新药研发投入。为此，世界十大制药企业中的六家组成了以系统生物学技术为基础的新药研发系统的联合体，以改进新药研发的投入产出。通过系统生物学的研究，设计和重构植物和微生物新品种，以提升农业和工业生物技术产业，开拓能源生物技术、材料生物技术和环境生物技术等新产业也取得较快进展。美国能源部2002年启动了21世纪系统生物学技术平台，以推动环境生物技术和能源生物技术产业的发展。系统生物学将不仅推动生命科学和生物技术的发展，而且对整个国民经济、社会和人类本身产生重大和深远的影响。 
 （本文作者为：中国工程院院士、上海系统生物学研究所所长）

系统生物学面面观 

系统理论和系统思想对于我国知识分子并不陌生。1980年代在我国学术界曾经流 行过“三论”——系统论、信息论和控制论，其中的“系统论”是指奥地利科学家 贝塔朗菲（L. Bertalanffy）在1970年代创立的“一般系统论”（general system theory）。尽管贝塔朗菲是以生物学家的身份去思考、研究并提出系统论的，但他的系统论并不仅仅适用于生命科学，而且适用于物理学、心理学、经济学和社会科学等各门学科。如果说过去所谈论的是指在哲学层面上的、普适性强的一般系统论，那么本文所要介绍的系统生物学（systems biology），则是生命科学研究领域的一门新兴学科。 

　　作为人类基因组计划的发起人之一，美国科学家莱诺伊·胡德（Leroy Hood）也是系统生物学的创始人之一。在胡德看来，系统生物学和人类基因组计划有着密切的关系。正是在基因组学、蛋白质组学等新型大科学发展的基础上，孕育了系统生物学。反之，系统生物学的诞生进一步提升了后基因组时代的生命科学研究能力。正如胡德所说，“系统生物学将是21世纪医学和生物学的核心驱动力”[1]。基于这一信念，胡德在1999年年底辞去了美国西雅图市华盛顿大学的教职，与另外两名志同道合的科学家一起创立了世界上第一个系统生物学研究所（Institute for Systems Biology）。随后，系统生物学便逐渐得到了生物学家的认同，也唤起了一大批生物学研究领域以外的专家的关注。2002年3月，美国《科学》周刊登载了系统生物学专集。该专集导论中的第一句话这样写道：“如果对当前流行的、时髦的关键词进行一番分析，那么人们会发现，‘系统’高居在排行榜上。” 

　　什么是系统生物学？根据胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科[1]。也就是说，系统生物学不同于以往的实验生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。显然，系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学。 

　　系统生物学的基本工作流程有这样四个阶段。首先是对选定的某一生物系统的所有组分进行了解和确定，描绘出该系统的结构，包括基因相互作用网络和代谢途径，以及细胞内和细胞间的作用机理，以此构造出一个初步的系统模型。第二步是系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合。第三步是把通过实验得到的数据与根据模型预测的情况进行比较，并对初始模型进行修订。第四阶段是根据修正后的模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，重复第二步和第三步，不断地通过实验数据对模型进行修订和精练。系统生物学的目标就是要得到一个理想的模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性。 

系统生物学的灵魂——整合 

　　作为后基因组时代的新秀，系统生物学与基因组学、蛋白质组学等各种“组学”的不同之处在于，它是一种整合型大科学。首先，它要把系统内不同性质的构成要素（基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等）整合在一起进行研究。系统生物学研究所的第一篇研究论文，就是整合酵母的基因组分析和蛋白质组分析，研究酵母的代谢网络[2]。由于不同生物分子的研究难度不一样，技术发展程度不一样，目前对它们的研究水平有较大的差距。例如，基因组和基因表达方面的研究已经比较完善，而蛋白质研究就较为困难，至于涉及生物小分子的代谢组分的研究就更不成熟。因此，要真正实现这种整合还有很长的路要走。 

　　对于多细胞生物而言，系统生物学要实现从基因到细胞、到组织、到个体的各个层次的整合。《科学》周刊系统生物学专集中一篇题为“心脏的模型化——从基因到细胞、到整个器官”的论文，很好地体现了这种整合性[3]。我们知道，系统科学的核心思想是：“整体大于部分之和”；系统特性是不同组成部分、不同层次间相互作用而“涌现”的新性质；对组成部分或低层次的分析并不能真正地预测高层次的行为。如何通过研究和整合去发现和理解涌现的系统性质，是系统生物学面临的一个带根本性的挑战。 
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　　系统生物学整合性的第三层含义是指研究思路和方法的整合。经典的分子生物学研究是一种垂直型的研究，即采用多种手段研究个别的基因和蛋白质。首先是在DNA水平上寻找特定的基因，然后通过基因突变、基因剔除等手段研究基因的功能；在基因研究的基础上，研究蛋白质的空间结构，蛋白质的修饰以及蛋白质间的相互作用等等。基因组学、蛋白质组学和其他各种“组学”则是水平型研究，即以单一的手段同时研究成千上万个基因或蛋白质。而系统生物学的特点，则是要把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维”的研究。此外，系统生物学还是典型的多学科交叉研究，它需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学等各种学科的共同参与。 

　　系统生物学的整合性可以体现在两种不同的策略上。第一种就是胡德和系统生物学研究所采用的方式，选定一个较为简单的系统，如单细胞生物酵母，然后分析尽可能多的构成成分——基因组、转录组、蛋白质组、相互作用组，以揭示整个系统的行为。另外一种策略是吉尔曼（A. G. Gilman）领导的“信号转导联军”采用的，以一个较为复杂的系统（G蛋白介导的和与其相关的细胞信号转导系统）为研究对象，采用尽可能多的研究手段去进行分析。

系统生物学的基础——信息 

　　在前分子生物学时代，生物学家把生命视为具有特殊“活力”的有机体，遵循着无机界不存在的法则进行生命活动。在分子生物学时代，研究者们把生命视为一架精密的机器，由基因和蛋白质根据物理、化学的规律来运转。在后基因组时代，像胡德这种类型的科学家，把生命视为信息的载体，一切特性都可以从信息的流动中得到实现。 

　　胡德提出，应该把生物学视为一门信息科学[1]。这个观点包含有三层意思。首先，生物学研究的核心——基因组，是数字化的（digital）。生物学与所有其他学科，如物理学、化学、地理学，是完全不一样的科学，因为生物学以外的学科都只能通过类比的方式（analog）进行分析。既然生物学研究的核心是数字化的，因此生物学可以被完全破译。从理论上说，我们对生物学的把握应该超过其他任何一门学科。其次，生命的数字化核心表现为两大类型的信息，第一类信息是指编码蛋白质的基因，第二类信息是指控制基因行为的调控网络。显然，由一段DNA序列组成的基因是数字化的。值得强调的是，基因调控网络的信息从本质上说也是数字化的，因为控制基因表达的转录因子结合位点也是核苷酸序列。生物学是信息科学的第三层意思是，生物信息是有等级次序的，而且沿着不同的层次流动。一般说来，生物信息以这样的方向进行流动：DNA→mRNA→蛋白质→蛋白质相互作用网络→细胞→器官→个体→群体。这里要注意的是，每个层次信息都对理解生命系统的运行提供有用的视角。因此，系统生物学的重要任务就是要尽可能地获得每个层次 
的信息并将它们进行整合[1]。

　　根据系统论的观点，构成系统的关键不是其组成的物质，而是组成部分的相互作用或部分之间的关系。这些相互作用或者关系，从本质上说就是信息。换一个角度来说，生命是远离平衡态的开放系统，为了维持其有序性，生命系统必须不断地与外部环境交换能量，以抵消其熵增过程。奥地利物理学家薛定谔早在1940年代发表的著作《生命是什么？》中就已指出，生命以“负熵流”为食，而“负熵”其实就是信息的另一种表示方法。因此，我们可以这样说，生命系统是一个信息流的过程，系统生物学就是要研究并揭示这种信息的运行规律。 

系统生物学的钥匙——干涉 

　　系统生物学一方面要了解生物系统的结构组成，另一方面是要揭示系统的行为方式。相比之下，后一个任务更为重要。也就是说，系统生物学研究的并非一种静态的结构，而是要在人为控制的状态下，揭示出特定的生命系统在不同的条件下和不同的时间里具有什么样的动力学特征。 

　　凡是实验科学都有这样一种特征：人为地设定某种或某些条件去作用于被实验的对象，从而达到实验的目的。这种对实验对象的人为影响就是干涉（perturbation）。传统生物学采用非干涉方法如形态观察或分类研究生物体。20世纪形成的分子生物学等实验生物学的特点就是，科学家可以在实验室内利用各种手段干涉生物学材料，如通过诱导基因突变或修饰蛋白质，由此研究其性质和功能。系统生物学同样也是一门实验性科学，也离不开干涉这一重要的工具。

 由于有三分之一的白血病病人经维甲酸治疗仍会复发，而且一旦复发就对所有的药物失去敏感性。因此，我们希望能找到一种化合物能够根治或能治疗绝大多数急性早幼粒细胞白血病。大约在10年前，我们与哈尔滨医科大学合作，发现三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病也有很显著的疗效，而且其作用靶点也是PML－RARα融合蛋白。维甲酸的作用靶点是PML－RARα融合蛋白中维甲酸受体部位，但砷剂与维甲酸不同，可以选择性地使PML蛋白降解。这就提示我们，这两个药物可以形成一种协同治疗，有可能获得更好的临床疗效。为了确认这两个药物相加不会增加砷剂的毒性，我们运用功能基因组的平台在转录水平证明了其安全性。大约在4年半前我们开展了临床试验，采用维甲酸和砷剂联合治疗组病人完全缓解后的无病生存情况（DFS），中位随访期已超过2年，最长随访期已达到4年半，DFS达到100％。这项工作已发表在2004年初美国《国家科学院院刊》（PNAS）上，被国际同行认为有可能使急性早幼粒细胞白血病成为人类历史上第一个可治愈的急性髓细胞性白血病。
 Gleevec是针对慢性粒细胞白血病的融合基因，按反向化学基因组学的方法定向设计的药物，可以作为ATP的模拟物，占领BCR－ABL酪氨酸激酶口袋并抑制其活性。经过临床应用发现，Gleevec主要对慢性粒细胞白血病的慢性期效果较好，但对加速期和急变期病人疗效不显著，而且慢性期病人长期用药后会出现耐药和复发。根据在急性早幼粒细胞白血病治疗上取得的经验，我们认为真正制伏一种白血病，仅靠一个药物是很难获得成功的，应该找一个能与Gleevec起协同作用的药物。早在19世纪亚砷酸盐就作为治疗慢性粒细胞白血病的药物，因此我们选择硫化砷，并通过体外试验证实与Gleevec合用的安全性，而且发现两者合用，不但启动了由Gleevec诱导的线粒体相关的细胞内源的凋亡途径，而且启动了由砷剂诱导的肿瘤坏死因子等相关的外源细胞凋亡途径，解释了砷剂与Gleevec协同作用的机制。目前这两种药物合用已得到Gleevec生产厂商Novatis的资助，正在进行I期临床试验。
 为在21世纪上半叶彻底征服白血病，上海血液学研究所在一年前提出了一个白血病的整合化学基因组学计划，包括两方面的内容。一是系统筛选白血病相关的药物作用靶点，二是根据找到的靶点，通过化学基因组学的方法，发现新的治疗药物。
 我们已经知道白血病通常与造血细胞调控的两大机制相关，也就是胞浆内与细胞增殖和存活相关的细胞因子信号转导途径，以及核内与细胞分化相关的转录因子。所以在系统筛选白血病相关的药物作用靶点时，我们就着重从这两类因子着手，仅仅一年已取得非常显著的成效。如占急性髓细胞性白血病20％，具有t（8：21）染色体异位的白血病存在AML1－ETO融合蛋白，为一核转录因子异常，将这一融合基因转入小鼠并不能诱发白血病，因此我们认为很可能存在另一个胞浆因子的异常。根据这一思路，我们很快在一半的病人中发现了另一个酪氨酸激酶C－KIT的异常，在另一半病人中虽未发现C－KIT的突变，但存在由高表达引起的C－KIT高活性。这项工作已被PNAS接受。这样，我们就发现了引起这一疾病的第二条重要的通路。这一发现丰富了对白血病发病机制的了解，急性白血病的发生是一个多步骤的过程，AML1－ETO是第一个分子事件，C－KIT异常是第二个分子事件。
 根据这一新的认识，我们又对慢性粒细胞白血病的急变进行了深入的研究。慢粒的急变一直是一个谜。慢粒病人存在BCR－ABL融合基因，在慢性期病情并不严重，致死主要是由急变引起的，但对发生急变的机制一直得不到解释。由于BCR－ABL是一个酪氨酸激酶，所以我们就集中力量对造血转录因子的异常进行筛选，最近找到了两个重要的造血转录因子的异常，GATA2和AML1。这两个因子的异常大约可以解释四分之一慢粒病人急变的机制。有关慢粒急变的工作为白血病发病的“二次打击”学说提供了有力的证据，得到了国际同行的高度评价。

系统生物学对未来生物学的冲击

未来的生物学可能在描述现象外，加上预测的能力
未来的生物学究竟是什么？要回答这问题，一方面需要回顾历史这面明镜，在另一方面要有科幻小说家的想象力。生物学一直被科学家们认为是描述性的科学，可是若回想化学发展的过程，就会理解化学在发现周期表之前，也是描述性的科学。可是在经过多年的努力后，已有许多原理形成，让我们可以预测反应的行为。生物学在过去是局部性地研究少数的基因，因此鲜有机会找出有用的规则作为预测之用。可是基因体分析计划所发展出的巨量分析技术，却让我们有机会可以作广域性(global)的分析，因此在未来或许可以像化学那样做预测，而不是只有对现象的描述。
传统生物学与化约论 (reductionism) 的观点
分子生物学采用化约论的观点，让我们有机会观察到许多前所未见的细节，让我们有机会提出反应机制来解释现象。化约论假设一个复杂的系统可以分割为许多不会互相干扰的子系统，因此只要将子系统研究清楚，就能了解复杂系统的行为。如果子系统仍然很复杂，就用同样的策略在子系统中再继续分割，再一一击破。这一套方法学固然使我们很成功地由分子层次解释反应运作的原理，而造成生物学上的突破。可是无限的化约真能解释生命现象吗？
在使用化约论观点的研究过程中，我们也发现子系统可能并非完全独立，因此不具加成性。生物体善用组合的策略，因此在执行纪录在DNA中的指令时，也有许多随机的组合。此外，有时更有环境因素的影响。这就是为什么每个人的指纹都不同；这也是为什么少数抗体基因，却能产生上百万种的抗体来抵御各种入侵的异物。当随机的因子出现时，化约论不再能预测产生结果的机制，只能观察最终的结果。化约论的死忠拥护者会辩解说这是因为没有找到所有的子系统，可是这种ad hoc的讲法不过是提出一个无法测试的假说。我们是不是应该承认任何一种方法学均非完美，而试由另一种观点来看问题呢？
系统生物学与合成(synthesis)的观点
系统生物学试图由合成的角度看生物学，合成的观点选择面对子系统不独立的可能性，而希望寻找新的方法来解决子系统间交互作用的问题。就像是研究任何一个科学问题一样，解决这问题的第一个步骤是有系统地收集这些交互作用的信息。在过去采用化约论的观点看问题时，在用一个新的观点诠释问题时，才会注意到过去那些被忽视的信息。佛来明发现抗生素时，并不是因为只有他观察到这现象，而是因为只有他重视这现象。因此能够灵活地由不同的尺度，不同的观点看问题时，才容易有新的发现。
传统生物学假设细胞是一个黑盒子，我们可以加入物质(例如养份或抑制剂)，或制作突变株来扰动这未知的系统，再做实验上的观察。系统生物学在设计实验时，所测量的数值或许与过去所差不多，可是使用巨量分析的技术收集大量数据，而解释数据的观点也不相同，甚至会引入许多生物学者不熟悉的分析方式。这种先收集大量数据，再做理论分析的研究方法是比较有效率的方式，可在同样的时间内由不同的专家「平行」地研究不同的路径。更重要的是这种研究方式，让我们有机会观察到许多路径间的交互作用，这是在针对单一路径做研究时不容易看见的信息，因此才有机会由合成的角度分析生物学。在发展遗传工程学时，曾经淘汰了一批不习惯用这样方式思考的人，也让学习这种思考方式的人有了飞快的进展。系统生物学的观点是否相当于过去遗传工程学对生物学的冲击，不同的人或许有不同的见解，可是可以确认的是它会发现一些过去忽视的现象，而且能与化约的观点互补。或许现在发展系统生物学的时机尚未成熟，可是我们是要创造时势，或是在未来追随时代的潮流，是我们应该思考的问题。
生物信息学是过渡到未来生物学的重要工具
未来的生物学究竟是否会综合化约与合成的观点来建立生物学的理论架构虽然尚不明朗，可以确认的是生物信息学的工具将像遗传工程技术那样的深入到每个生物学实验室。这种新的工具是这两种观点都需要的工具，它不但能被动地节省做分析的人力，也能主动地引入「由信息驱动的生物医学研究」。这种新的研究方式强调由数据中做观察，比较，进而提出假设，再以实验方法做验证。这种利用「信息探采(data mining)」的研究模式，与传统实验生物学的搭配，将使我们能更有效率地发现新的现象，因此生物信息学将使我们能更早地进展到有理论架构的未来生物学。
综合而言，基因体分析等研究为我们累积了巨量的数据，而生物信息学可协助我们利用这些数据加速做新的观察之速率，因此有机会由整体的、合成的角度检视生物学，而建立所谓的系统生物学。未来的生物学很可能透过灵活地、交错地运用化约与合成两种观点，建立起生物学的理论架构，使传统生物学由描述性的科学，转型变成一种分析性的未来生物学。

end

系统生物学简史
美国NIH文献库PUB-Med可检索到的系统生物学概念发表于1993年，目前国际上有著文提出20世纪70年代Sytems Theory and Biology的论文、1999年有A Systems Approach for Bioengineering的论文、1994年中科院的论系统生物工程范畴提出的系统生命科学与系统生物工程并于1999年建立英文网站、1999年日本H.Kitnano发表的计算机模型方面的系统生物学论文等都是系统生物学，1950年贝塔郎菲发表的物理学与生物学中的系统理论阐述的就是系统生物学概念，20世纪系统生态学、系统生理学采用系统论研究生物系统是成熟的生态与器官等层次的系统生物学，艾根的细胞起源生化超循环理论是细胞、分子层次的系统生物学，2000年美国L.Hood成立研究所建立了组学生物技术基础上的Omics系统生物学，H.Kitnano从信号传导的E-cell模型发展并阐述他的计算系统生物学，做为系统生物学最初以贝塔郎菲的理论系统生物学形态诞生，系统生物学概念的发表以1950年为起点。

“论系统生物工程范畴”第一句话是：“二十一世纪是环太平洋智能、遗传信息系统生命科学和生物工程的时代”，《结构论》阐述了系统医药学（英文目录From positive to synthetic medicial science）和最后一篇题目是“展望：太平洋系统生物工程时代”。1999年genbrain网站心身医学-生物系统医学论文的英文目录前言也是The Positive and Synthetic Thoughts of Organisms，结尾是Artificial Biosystems，子网是细胞发生的“ EXPLORING OF GENOTYPE - PHENOTYPE COMPLEXITY”遗传学。
2000年同年，L.Hood创立系统生物学研究所、H.Kitnano主办国际系统生物学会议、E.Kool重新定义合成（synthetic）生物学为基于系统生物学的遗传工程。

无疑早在胡德建立系统生物学研究所和北野宏明举办系统生物学国际会议之前，系统生物学的概念、术语、理论、方法及分支学科，以及计算机模型研究、生化系统与分子的系统生物学研究与国际会议也已经召开。
在第10届国际分子系统生物学会议（ICMSB）确定了贝塔郎菲是系统生物学创始人与第一位系统生物学家。
90年代Internet革命、生物信息学，将系统生物学突然带到广泛的科学家面前，由于生物技术的进步使系统生物学发展到一个新的时期。著名物理学家早在20世纪阐述了生命活动的负熵、信息是负熵的概念，已急生命是自组织信息系统等理论。

美国L.Hood(胡德)院士的系统生物学开始于1995年之后（参见有关胡德院士的采访新闻），成立系统生物学研究所在ZengBJ1996年的转基因动物国际会议与1999年的系统生物科学与工程联合会等筹备之后，Hood发表论文是2001年。
日本H.Kitnano的系统生物学开始于1999年之后（参见Sony公司的出版记录），发布系统生物学会议是在Tomita已应Zeng BJ邀请之后，Kitnano发表论文则在2002年。
中国ZengBJ的探索建立在80-90年代国内大量系统科学著作翻译出版，基于钱学森对中国系统科学推动，国内对中西科学、哲学与医学探索，拜读贝塔朗菲的著作自觉走向了系统生物学探索；因而，不同于Hood和Kitnano从生物技术或计算机软件的直接转入系统生物学。

注：“Hood”的中文翻译名“胡德”，“Kitnano”的中文翻译名“北野宏明”。

参见，百度百科“系统科学”（http://baike.baidu.com/view/80024.htm?fr=ala0）等：“关于"机体生物学"，这是生物学中的有机论概念，强调生命现象是不能用机械论观点来揭示其规律的，而只能把它看作一个整体或系统来加以考察”，请注意贝塔朗菲对“机体”与“整体”或“系统”概念同一性的论述。

[3],“结构论”在国际会议阐述最早为1993年在武汉召开的国际科学哲学与逻辑会议和1994年在北京纪念维尔纳科学哲学学派的国际会议（1994年5月版本传入日本等）。