伊顿健康导读
近些年，针对慢阻肺，多家药企都在竞相研发吸入性PDE4抑制剂，但都以失败告终，而在这之中，Chiesi的CHF6001和Verona的ensifentrine却成功进入三期，其到底有何独特之处？
PDE4抑制剂治疗慢阻肺
PDE4是一种环核苷酸磷酸二酯酶，在大多数细胞中都有丰富的表达，参与多种生理过程，包括脑功能、单核巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌增殖和心肌收缩。PDE4是各种炎症性疾病的靶点，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和类风湿性关节炎等。简单理解就算PDE4调节cAMP浓度并参与炎症细胞活化，具有抗炎作用。所以PDE4抑制剂在慢阻肺治疗方面很有前景。
作为首个治疗慢阻肺的口服PDE4抑制罗氟司特剂就是通过这样的原理，其能选择性地抑制PDE4酶，以控制与炎症相关的COPD病情。可在罗氟司特上市后，其表现却不温不火。主要原因是罗氟司特是采用口服给药的方式（系统性），这将受到其系统性副作用的限制。因此，接下来各大药企就将研发目光放在了吸入性PDE4抑制剂身上！
吸入性PDE4抑制剂的研发之路
1.口服PDE4抑制剂罗氟司特因副作用受限
相关临床数据显示罗氟司特能够有效改善中重度慢阻肺患者的肺功能，降低急性加重风险。GOLD指南也推荐在有急性加重住院病史的患者中，罗氟司特的疗效发挥更显著。但需要注意的是，罗氟司特有着较多的副作用，例如腹泻、恶心、食欲减退、体重减轻、腹痛、睡眠障碍和头痛等，这些副作用通常让患者抗拒用药，导致用药中断，即使随着时间推移其不良反应会逐渐减少，很多患者还是无法忍受。
除此以外，研究发现使用罗氟司特治疗后，原因不明的体重平均减轻了2公斤，因此需要尽量避免体重过轻患者使用罗氟司特，对抑郁症患者也应谨慎使用罗氟司特。
2.吸入性PDE4抑制剂破局研发！
由于口服PDE4抑制剂的副作用限制，很多药企开始着手吸入性PDE4抑制剂的研发。吸入性PDE4抑制剂通过局部给药的方式，能够使其不良反应最小化，以提高耐受性，并且可以最大限度地发挥其治疗呼吸道疾病的潜力。
但在实际临床中，很多吸入性PDE4抑制剂研发以失败告终，主要是由于疗效不够，例如Elbion联合GSK开发的AWD-12-281，以及辉瑞开发的tofimilast和UK-500。不过，即便如此，还是有两款新药成功破局！分别是Chiesi的CHF6001和Verona的ensifentrine。
CHF6001是一种新型的吸入式PDE4抑制剂，对慢阻肺具有非常高的效力，研究表明，CHF6001显著降低痰中各种炎症生物标志物，还显著降低了血液中的SP-D水平。
而Ensifentrine（RPL554）是一种设计为雾化吸入的磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）抑制剂，双重抑制PDE3和PDE4对气道平滑肌收缩和炎症介质释放显示出增强或协同作用。临床Ⅱb期试验中，雾化吸入Ensifentrine添加到接受噻托溴铵（支气管扩张剂）治疗的患者中，4周内肺功能和生活质量有重要的临床改善，其安全性与安慰剂相似。
总而言之，PDE4抑制剂能够治疗一系列疾病，例如慢阻肺、哮喘或神经系统疾病等，虽然其研发之路漫长，但其谨慎的态度为未来更多PDE4抑制剂进入市场提供了更为稳妥的道路，期待PDE4抑制剂能够给慢阻肺患者带来新的希望！
目前上述两款新药Ensifentrine和CHF6001都在三期临床进展中，正面向全社会招募合适的患者，有需要的慢阻肺病友可以报名参加临床。
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