摘要：自1928年Diels-Alder反应问世以来就应用到了各种的全合成中，高效的立体，区域，空间选择性让该反应能得到较高的产率。本文将会通过MO法和路易斯酸催化来介绍Diels-Alder反应，同时将会介绍Diels-Alder反应在全合成中的特殊应用和近两年来最新的应用。
关键词：Diels-Alder环加成反应，全合成
Abstract: Since 1928 Diels-Alder reaction was discoveredon the application to the total synthesis because of well efficient stereo-,region-, spatially selective make the reaction can get a higher yield.Articlewill introduce the Diels-Alder reaction by MO and Lewis Acid catalyzed.Thenwill introuduce specific applications and past two year the latest application Diels-Alderreaction in total synthesis.
Key words: Diels-Alder cycloaddition , total synthesis

德国化学家Diels和Alder在研究1，3-丁二烯和顺丁二烯酸酐的相互作用时发现了共轭双烯与烯键或炔键化合物相互作用生成六元环[1]，被称作Diels-Alder反应。其机理是一个协同的周环反应，双烯体（1）与亲双烯体（2）形成一个芳香六元环状的过渡态（3-1）最后得到了六元环产物（4），如图1。

正常电子需求的Diels-Alder反应。亲双烯体提供LUMO,双烯体提供HOMO。由于给电子基团能够提升HOMO的能量，吸电子基团能够降低LUMO的能量，所以双烯体的取代基越给电子，亲双烯体的取代基越吸电子，反应速率越快。能量的一升一降可以使反应物分子之间的HOMO-LUMO能级差下降，加速反应。
由上所知，当一个吸电子基存在的亲双烯体和一个给电子基存在的双烯体反应时，由于HOMO能级相对上升，LUMO能级相对下降，能隙减少，反应速率大幅度上升。
再来看反常电子需求的Diels-Alder反应，电子流向从亲双烯体流向双烯体，这样的轨道组合原因（电子流向）可以通过之前的讨论理解，初始的LUMO,HOMO之间的能级差越小，反应越好进行。一般这种情况发生在富电子的烯烃和缺电子的双烯体的Diels-Alder反应中。
事实上，反常电子需求的Diels-Alder反应一般情况下可操作性更强，因为电子角度的一些因素，HOMO-LUMO之间的能量差值是三种情况中最小的。

2.全合成案例
Diels-Alder反应在有机反应中占有特殊的位置，由于其相对简单的起始原料可以通过一步转化为高度复杂的分子的框架的能力。认识到反应的潜力，有机合成化学家已经投入显著努力开发和应用的Diels-Alder反应可用的变化看似无尽的序列，同时寻求理解其基本的理论依据。Diels-Alder反应也发生在大自然，与经过途径的认为涉及的反应生物合成许多天然产物。
取得灵感来自这些生物合成的假设，合成化学家已设法在实验室重复经过所谓的仿生合成所提出的Diels-Alder反应。接下来（Withinthis context）将会详细介绍一些运用Diels-Alder环加成的经典全合成和近年来Diels-Alder环加成在全合成中的运用
2.1 脱芳和芳构化
在一些情况下，苯环可以进行异构化进行脱芳（Dearomatizing），得到一个共轭的环己二烯，作为一个双烯体用于进行Diels-Alder反应，例如在Asatone的合成路线中[4]，底物在一当量的超电子化合物（Hypervalent）PhI（OAc）2和甲醇作用下非常稳定的进行了一个氧化反应，将酚氧化成了一个二烯的环己酮结构，在室温下定量的得到了22%产率的一个单一的产物。最后该产物自身发生分子间的Diels-Alder反应，构建了Asatone的碳架。

K.C.Nicolaou在2004年完成的1-O-Methyllaterifilorone全合成[5]是不得不说的。整个合成路线的思路十分巧妙，在将Claisen重排运用的出神入化的同时，一个Claisen重排紧接着的Diels-Alder环加成也是让人叹为观止。
为了构建产物中的一个笼状结构，用普通的反应似乎很难做到，但是周环反应很轻松的做到了这一点。由化合物24得到25的步骤堪称此路线的核心反应。在DMF中将24在120℃下加热两小时。首先进行的是Claisen重排，重排之后并没有将形成的酮异构为更为稳定的苯酚结构，而是直接保留酮式上的环己二烯然后和形成的双键进行了Diels-Alder反应，其两个亲双烯体的选择性来源于形成过渡态过程中的并环体系环的张力。得到了预期产物25（65%的产率）和区域异构产物26（30%的产率）。

与之相反的就是芳构化（Aromatization）。这里会提到一个十分有趣的反应
在Resorcinylic Macrolide Aigialomycin D的首次全合成[6]中运用到了Diels-Alder环加成反应。通过由异丁烯挤压双环中间体构成了芳化的结构。

2-3其他全合成实例
我们可以通过氢键的作用拉近两个分子，确定轨道分子间的空间位置，促进Diels-Alder反应的发生。这是Danishefsky实验室中（±）-Rishirilide B的全合成中关键的的一个步骤。Diels-Alder反应和最后的热转化在原位置形成了一个二烯[10]。
该反应首先是42通过了电环化的逆反应后得到了一个双烯体的结构再遇亲双烯体43进行的Diels-Alder环加成，在60℃下以甲苯为溶剂加热12小时，得到高选择性的产物44（产率高达90%）。

天然产物Nicandrenone（假酸酮）是一种有反常结构的环状-D-芳香高甾类化合物，其用于驱虫剂和Nicandra physaloides的拒食性能。其全合成的策略是通过建立在两次分子内的Diels-Alder反应（IMDA）0→ABCD法芳香类固醇合成来构成非芳香的四环系统。具体而言，我们预测46可能会发生多米诺骨牌序列的路易斯酸促进IMDA反应[11]。
该反应通过一个多米诺的三次有序的反应进行了Nicandrenone的四环结构的组装，如图13。这种0→ABCD合成非芳香类固醇的方法建立在分子内双Diels-Alder反应(IMDA)进行非芳香体系的合成。预计46会发生两次由路易斯酸催化的IMDA反应，后者涉及到呋喃双烯体和炔烃的亲双烯体作用，形成氧杂双环降冰片烯的结构后在原位芳化，最终得到四环烃47。

在(−)-Lepenine的全合成中[12]，所述Octahydrophenanthrene core能够以立体选择性的一系列Diels-Alder反应来制得，初始材料为四氢萘酮的衍生物。
[2.2.2]骨架的构造可以通过Guaiacol 51通过Diels-Alder反应氧化脱芳的方法来得到对应的邻醌单缩酮。含有单原子的多环体系51可以通过Aminoketoaldehyde 52 进行Mannich 反应来构建。该八氢化菲的核心是通过53进行立体选择性控制的分子内DIELS-ALDER反应所制得，而53又是通过四氢萘酮54来制备。

Propindilactone G的全合成路线中[13]，使用了一种手性助剂来催化了Diels-Alder反应，得到了带有手性的产物。

丙二烯亲双烯体可以发生1,3,4-恶二唑的一个串联的分子内[4+2]/[3+2]环加成[14]。使得交叉共轭的1,3-偶极子（羰基叶立德）中间体可以发生接下来的[3+2]偶极环加成反应高效的进行。该反应的发现改善了(−)-Vindoline的全合成并在(+)-4-epi-Vinblastine的全合成中进行了应用。
由于从他们的几个新类长春花碱类似物的发现与使用，反应的性质所产生的结果值得进一步研究，Dale L. Boger等人对于（-）- Vindoline的首次全合成进行了改进。此方法采用了一个非常高效的分子内[4+2]/[3+2]环加成的串联反应，其中丙二烯作为亲双烯体发生环加成级联。而实验表明，丙二烯不仅可以发起恶二唑环级联外还提供了环加成极好的产率。
该丙二烯和缺电子的1,3,4-恶二唑之间发生的Diels-Alder反应经过脱去N2得到一个交叉偶联的1,3-偶极子（羰基叶立德）进行[3+2]的环加成。

Perenniporide A（64）和相关化合物的全合成已经实现[15]。从1,3,5-三氟苯（70）为底物，二氟二烯酮 66通过氧化脱芳。
其中65+66→64的Diels-Alder反应是该路线的核心步骤，在双烯体65为1.5-2.0当量的时候，以二氯乙烷为溶剂，室温下10Kbar反应24小时，得到62-68%的产率。
起初，经过多次的条件筛选后，所需产物在任意的热条件（例如在甲苯下回流16小时）或者路易斯酸条件下（例如甲苯为溶剂加入氯化锌室温下16小时）并未得到。后来注意到，首先双烯体65是热不稳定的，在环境温度甚至-30℃的情况下通过一次硅的1,5-迁移得到一种C-硅烷基异构体。其次双烯体65想要通过s-顺式的Diels-Alder的几何难度较大。相比之下，双烯体如果使用过量会导致二次反应。4当量的情况下得到20%的二重反应产物。

在Bolivianine的全合成中[16]，β-Eocimene（79）是一个由GPP产生的天然单萜，也存在于H.angustifolium中。此凸起通过Onoseriolide（73）或它的天然衍生物（S）和β-E-罗勒烯（79）之间的Diels-Alder环加成构建Bolivianine的环E的生物合成可能性。
亚烷基-5H-呋喃-2-酮的IMDA反应已被证明在天然产物合成中极为有用。然而，尽管5-亚烷基-2（5H）-呋喃被证实是分子间Diels-Alder反应合适的底物，被取代的亚烷基-5H-呋喃-2-酮与双烯体往往会导致令人不满意的位点，区域，非对映，内型/外型选择性。由于β-E-ocimene(79)在酸性条件下对热不稳定，所以在控制热条件的情况，但是在150℃下将73和79进行反应并没有得到产物。于是研究者们引入了一个外来吸电子基团引入Onoseriolide（2）的亚烷基-5H-呋喃-2-酮的片段中，为了通过减小其LUMO能级来激活亲二烯体。将化合物80与79在甲苯中，在150℃下反应五小时之后，得到化合物81（产率55%）并未检测到其他的定点，区域，非对映的异构体。

在Przewalskin B的简明全合成[17]是由容易得到的双烯体82来完成的。合成的关键部分是由Diels-Alder反应来构建A环，Claisen-Johnson重排来建立spiro-quaternary center（螺环四中心），以及在一个空间上拥挤体系的ring-closing metathesis（关环交换）（RCM）来构建环状的系统部分。
合成从双烯体82开始，从2-环己烯酮开始进行几克级（multigram）的制备需要三个步骤。双烯体82和甲基并袭击醛之间的Diels-Alder反应可以很顺利的进行，在40℃下搅拌24小时可以得到缩醛83的优良的非对映选择性产物89%（d.r. 12.5：1）。

链霉菌的一个新发现的生长素样信号分子，Auxofuran的首次合成[25]，已经在七个步骤和从商业的起始原料能达到59%的总产率进行合成。中心合成途径是click-unclick的Diels-Alder环加成/裂环方案能够从一个未激活的炔快速进入到高级中间体。
加入4当量的137在139中，在220-230℃时加热7h，同时加入5mol%的对苯二酚。在对比一组实验数据后，得到结论当139为139’时，产物有最高的产率为97% 。

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一个高度选择性的Diels-Alder反应的方式对生物活性的天然产物hygrocin B和divergolide C被展示[18]。该路线将使用一个不同寻常的benzoquinone−azepinone亲双烯体在由乙基-8-甲氧基-1-萘在8个步骤完成这个制备，路线通过包括一个Birch烷基化和四氢萘酮肟的贝克曼重排作为关键步骤，这两者都表现出了几克级别的反应规模。再天然产物中发现该naphthoquinone−azepinone核心被适当的官能团化的ansa-chain加成
两种可能的合成方法：方法一是采用了一个Diels-Alder反应得到一个含有双烯体挂件的benzoquinone-azepinone （86），方法二是制备三环的naphthoquinone−azepinone核心 （89） 是hygrocin B和divergolide C共有的，其中适当的ansa-chain可以在以后连接，或者通过修改侧酯，腈，或者烯丙基或者在萘酚的邻位引入卤素或者甲酰基通过最初侧重于第二种方法，人们预测到核心（89），带有连接点的ansachain，可以通过合适的双烯体如10-13和benzoquinone−azepinone（90）的Diels-Alder反应来制备。这种亲双烯体本身可以用合适的四氢萘进行传统的芳香化学反应来制备。

himandravine和GB17的对映选择性全合成[19]是通过涉及含有线性前体(linear precursors)的不寻常的双重双烯体的狄尔斯 - 阿尔德反应中的共同仿生策略完成。双重双烯体前体，根据需要含有或缺少C12上的取代基，以产生GB17或himandravine，分别发现经过狄尔斯 - 阿尔德反应，得到映射到正反himandravine和GB17的另一种碳环骨架区域异构环加成产物的混合物。计算的结果表示这些Diels-Alder反应通过相似的能量有高度的bispericyclic性质的过渡态结构进行低水平的区域选择性中观察到反应有轨道相互作用和扭曲能量的竞争。
将94和95置于MsOH，CDCl3中加热至55℃放置5-7天后，在0℃下经过NaCNBH3,EtOH处理，升至室温。得到102a:104:106为1:1:2的比（从94），或者103a:105:107为1:1:1的比（从95）。最后加入（Boc）2O和Et3N处理后得到102b（15%）+104和106（39的混合物）从94开始，或者103b（22%），105（18%）+107（12%）从95开始。

在Elisabethin A的全合成中[20]，使用了一个分子内的Diels-Alder反应得到了可观的产率和立体选择性。将111在DMF中用TBAF（2.4equiv）在室温中反应1小时，然后加入FeCl3（10equiv）在水中室温反应6小时，得到112（91%）（1H NMR：检测无异构体，HPLC检测异构体小于3%）。

Aspeverin的首次全合成在报道是在2013年一个异戊烯基吲哚生物碱分离杂色曲霉[21]。用于组装所述目标的核心结构的核心步骤包括一个高立体选择性的Diels-Alder反应，Curtius重排，以及用于组装所述偕二甲基的独特策略。一种新颖的碘（III）-引发的关环反应，可以用于组装双环氨基甲酸酯独特的天然产物。
119和120顺利的在室温中已ZnCl2为催化剂进行了Diels-Alder反应，得到118（产率91%）的一个单独的非对映体。

在复杂的结构体系的daphniphyllumalkaloid (−)-calyciphylline N的首次全合成中[22]，亮点在于一个硅拴丙烯酸酯的高立体选择性的分子内Diels-Alder反应；一个带有空间位阻乙烯基三氟甲磺酸酯高效的Stille羰基化；一锅法Nazarov 环化/proto-desilylation 序列；和一个完全取代的双烯酯的化学选择性氢化。
高非对映选择性可通过采用过渡态（TS）模型类似于可以通过由Roush提出的非环立体控制的分子内Diels-Alder反应来理解。
123的热环化证明了非立体选择性，提供所有可能的非对映体的复杂混合物。然而，使用Et2AlCl顺利的促进了立体选择性环加成，以提供只有两个环加成产物（9：1）的混合物，两个步骤的产率为50％。

（-）-4-Hydroxyzinowol P-糖蛋白是有效抑制剂，其中已涉及在多药耐药性（multi-drugresistance）的癌症的治疗。这个非常复杂的结构的全合成通过36步功能强大的化学选择性和立体选择性的反应通过由5-acetoxynaphthalen-1-ol来得到[23]。在AB环结合处的四取代C5和季碳C10通过氧化脱芳和Diels-Alder分别引入。
使用5当量的甲苯（0.1M）乙炔基对甲苯基砜，在80ºC进行反应。在经过了一系列亲双烯体的实验后得出当使用双烯体131时，能得到最大产率的产物131（81%产率）。

中间那一段不停的发百度不停的给我抽。。mdzz

中间被抽的一部分上图片了

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附上原文：Current Organic Synthesis, 2016, 13, 847-869
DOI:10.2174/1570179413666160624111111
链接：http://www.eurekaselect.com/143538
本文只介绍了合成应用，选择性相关问题可以参考exoto以前的部分贴子
最后祝大家xxxx（学业有成）

**，突然又混了个精贴？感谢敢死队爷爷